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Il tumore nei nostri geni: mutazioni di oncogeni e oncosoppressori

Il tumore nei nostri geni: mutazioni di oncogeni e oncosoppressori

 

[Questo articolo è la continuazione di: cos'è il tumore – conoscerlo per combatterlo]

 

 

Le mutazioni genetiche responsabili dei processi tumorali sono quelle a carico di geni implicati nella mitosi e nel ciclo cellulare. Come abbiamo visto (in questo articolo) la cellula tumorale è caratterizzata da una frequenza mitotica molto elevata e da aspetti che la rendono capace di eludere la morte programmata tipica delle cellule sane.

 

I geni che regolano la proliferazione cellulare sono identificati come oncogeni e oncosoppressori proprio per il ruolo fondamentale che rivestono nell'insorgenza di un processo tumorale quando vengono trasformati da mutazioni.

 

Se gli oncogeni funzionano troppo...

Abbiamo chiarito che ogni gene del DNA viene utilizzato come stampo per la sintesi di una proteina. Dobbiamo ora ricordare che il nostro DNA è formato da due catene (una di origine materna e l'altra paterna) e che ogni gene si trova in due copie, una per ogni filamento. Le due copie di ogni gene sono dette alleli. Questo concetto è importante per comprendere le differenze tra oncogeni e oncosoppressori.

 

Gli oncogeni sono geni dominanti. "Dominante" vuol dire che basta una mutazione su un solo allele di un oncogene perchè si verifichi il suo effetto.

 

Facciamo un esempio. Il gene 1 codifica (cioè fa da stampo) per la proteina 1 che permette alla cellula di duplicarsi. Il complesso meccanismo di regolazione del ciclo cellulare fa sì che questo gene sia attivato solo quando serve, cioè solo quando la cellula deve duplicarsi. Quando invece non c'è bisogno dell'intervento della proteina 1, il gene corrispondente (gene 1) viene silenziato ovvero si impedisce che venga letto.

Se una mutazione colpisce il gene 1 in modo che esso non possa più essere bloccato, la proteina 1 che favorisce la duplicazione cellulare verrà prodotta senza sosta e la cellula si duplicherà più del dovuto.

In questo caso molto semplificato, è bastata una mutazione su un solo allele del gene 1. Anche se l'allele non colpito dalla mutazione viene regolato correttamente, la mutazione produrrà il suo effetto.

Gli oncogeni sono molto attivi durante la crescita mentre in età adulta vengono silenziati o attenuati. Le mutazioni permettono loro di recuperare il ruolo che è stato fondamentale nei primi anni di vita dell'individuo.

 

Gli oncosoppressori sono invece geni recessivi. È necessario in questo caso che entrambi gli alleli di un gene subiscano una mutazione affinché sortisca il suo effetto.

 

Vediamo un esempio.

Il gene oncosoppressore 2 codifica per la proteina 2 la quale è responsabile del blocco della mitosi quando non necessaria. Se un allele del gene 2 subisce una mutazione che gli impedisce di fungere da stampo, l'allele non colpito sarà comunque funzionante e la proteina 2 sarà sintetizzata ugualmente anche se in quantità minore. È necessario quindi che si verifichi un'altra mutazione anche nel secondo allele per bloccare del tutto la proteina 2 e la sua funzione.

 

Gli oncogeni subiscono mutazioni attivanti e ne basta una perché si verifichi un cambiamento importante. Gli oncosoppressori subiscono mutazioni inattivanti e necessitano di due mutazioni per essere bloccati.

Si può quindi distinguere le due categorie di geni come acceleratori della proliferazione cellulare (oncogeni) e freni (oncosoppressori).

 

Gli oncosoppressori sono geni coinvolti nella riparazione del DNA

Oltre a regolare il ciclo cellulare, gli oncosoppressori sono coinvolti nella riparazione del DNA.

Prima che la cellula si divida durante la mitosi, il suo DNA viene duplicato ovvero si formano due copie perfettamente identiche a quella di partenza che saranno distribuite alle due cellule figlie.

 

Durante la duplicazione, può capitare che vengano aggiunti dei "pezzi sbagliati". Sebbene la frequenza di errore sia molto bassa, la cellula prevede un meccanismo di revisione e di pronto intervento: l'errore viene riconosciuto in tempo e riparato grazie all'inervento di un complesso proteico molto efficiente. Questo complesso è formato da proteine e le proteine vengono prodotte utilizzando come stampo i geni del DNA.

Cosa succede quindi se si verifica una mutazione proprio in uno dei geni che fungono da stampo per il complesso di riparazione del DNA?

È questo il caso di un gruppo di geni identificati come BRCA (breast cancer). Ognuno di questi geni genera una proteina che fa parte del complesso di riparazione. Se una mutazione blocca un allele di BRCA 1, ad esempio, la proteina sarà dimezzata ma comunque prodotta grazie all'allele "sano" e il complesso di riparazione si formerà ugualmente. Se interverrà una seconda mutazione sull'altro allele, la proteina non sarà più prodotta e il complesso di riparazione del DNA non potrà formarsi.

Cosa genera questa situazione? Un caso molto grave: se il meccanismo principale di riparazione non funziona, la cellula deve ricorrere ad altre soluzioni che, però, tentano di rimediare al danno in maniera un po' "casuale" finendo con l'aumentare (anziché diminuire) il rischio di mutazioni.

 

Una cellula che subisce un insulto grave viene in genere indotta a suicidarsi attraverso il meccanismo di apoptosi affinché le mutazioni non passino ad altre cellule attraverso la divisione cellulare. Se, però, ciò non accade, questa cellula darà origine ad altre cellule che avranno un rischio maggiore di mutazioni e quindi una probabilità maggiore di diventare cellule tumorali.

Le mutazioni sui geni BRCA sono responsabili dell'insorgenza del tumore al seno (da cui prendono il nome). Diventa facile quindi comprendere perché spesso si parli di ereditarietà del cancro al seno.

 

In realtà il tumore non è ereditario.

Ciò che si eredita è la predisposizione a sviluppare il tumore. In questo caso la predisposizione è data dal fatto che possiamo ereditare da nostra madre un allele mutato del gene BRCA. Questo non significa necessariamente che svilupperemo un tumore al seno, ma rende tutto più probabile perché se un allele è già mutato, basterà una mutazione su quello sano per bloccare il complesso di riparazione del DNA quando invece, in condizioni normali, sono necessarie due mutazioni sugli oncosoppressori.

 

C'è una domanda, però, a cui non abbiamo ancora risposto: se le mutazioni non riparate spingono la cellula a morire, perché ciò non avviene anche nel caso del cancro al seno (e in tutti gli altri casi di tumore)?

Abbiamo detto che il processo tumorale è lungo e lento ed è dovuto all'accumulo di più mutazioni (almeno 6-7) nella stessa cellula. Due mutazioni al gene BRCA attivano i processi di apoptosi e la cellula muore prima di duplicarsi in modo che le mutazioni non siano trasmesse. Ma chi dà il segnale alla cellula per morire?

 

Tutte le funzioni cellulari sono mediate da proteine (anche gli enzimi hanno una struttura proteica) e le proteine vengono sempre prodotte a partire dai geni che fanno da stampo. Se lo stampo è modificato (mutazione) la proteina può avere funzione diversa o essere completamente inutilizzabile a seconda dei casi.

 

Una proteina fondamentale della cellula è p53 definita spesso "guardiano del genoma". È la proteina reclutata quando viene identificato un danno al DNA. P53 agisce su più fronti:

  • blocca il ciclo cellulare affinché il DNA non venga replicato con il danno
  • richiama il complesso di riparazione del DNA
  • se il danno viene riparato, permette alla cellula di replicarsi
  • se il danno non viene riparato, obbliga la cellula ad attivare la morte programmata (apoptosi)

 

p53 ha dunque un ruolo importantissimo ma cosa accade alla cellula se il gene p53 subisce una mutazione? Con una sola mutazione in realtà accade poco perché si tratta di un oncosoppressore. Se entrambi gli alleli di p53 sono mutati, il guardiano del genoma è ko: la cellula continua a duplicarsi con le sue mutazioni.

 

 Tumore e mutazioni gravi

Il grave problema dei tumori non è la mutazione in sé quanto la gravità di alcune mutazioni. Un malfunzionamento del complesso di riparazione del DNA o l'inattivazione di p53 sono gravi poiché permettono alle cellule di duplicarsi anche in presenza di danni aumentando così il rischio di mutazioni successive. Bastano 6 o 7 mutazioni perché insorga un tumore ma, in un individuo sano, è davvero molto improbabile che si accumulino tante mutazioni in una sola cellula. È invece molto più facile se esse colpiscono geni legati al ciclo cellulare come i casi che abbiamo visto. Colpire p53 o BRCA vuol dire colpire il lato forte della cellula.

 

È per questo motivo che è importante conoscere il proprio corpo e intervenire in maniera tempestiva. Ereditare la predisposizione a certi tipi di cancro ci rende più suscettibili di altri allo sviluppo della malattia. Essere a conoscenza di casi di tumore in famiglia deve far suonare il nostro campanello d'allarme e renderci non paurosi, ma consapevoli dei rischi. La prevenzione può fare molto. La paura, al contrario, ci blocca e lascia al tumore tutto il tempo di crescere indisturbato fino a diventare difficile da combattere.

 

La parola "tumore" non deve far paura perché, come abbiamo visto, è una malattia che parte dai nostri stessi geni. Sono tante le situazioni e le sostanze che possono indurre mutazioni nel nostro DNA (cancerogeni) e non ci renderemo mai conto abbastanza di quanto le nostre cellule siano capaci di rimediare senza disturbarci. Nel corso dell'evoluzione molte mutazioni sono diventate un punto di forza per la sopravvivenza, quindi non devono spaventarci.

 

L'importante è conoscere il tumore: a volte l'entusiasmo di combattere viene meno quando non conosciamo la vera identità del nemico, ma sapere come nasce un tumore e come si sviluppa può ridarci la consapevolezza della nostra forza.

 

[Leggi anche: il matrimonio contrasta il tumore

Cos'è il tumore: conoscerlo per combatterlo]

 

 

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